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Dossier : Maladies auto-inflammatoires
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Le psoriasis est une maladie inflammatoire chronique polymorphe. Il s’agit d’une maladie multifactorielle faisant intervenir des facteurs environnementaux et une réaction immunitaire excessive chez des sujets présentant une prédisposition génétique.
Récemment, l’analyse immunogénétique des formes pustuleuses aiguës généralisées de transmission autosomale récessive a amené à reconsidérer la place du psoriasis au sein des maladies auto-inflammatoires, c’est-à-dire des maladies systémiques présentant des anomalies génétiques des voies de l’immunité innée. Les formes polygéniques comme le psoriasis en plaques pourraient également s’intégrer dans ces syndromes.

Dossier : Maladies auto-inflammatoires
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Les maladies auto-inflammatoires (MAI) se caractérisent par des épisodes récurrents d’inflammation clinique pouvant toucher potentiellement tous les organes en particulier la peau, les articulations, le tube digestif et les yeux. L’atteinte cutanée, présente dans la plupart de ces pathologies,
a une grande valeur diagnostique et est parfois difficile à traiter.
Récemment, une classification des MAI été proposée, séparant les différents syndromes essentiellement selon le type d’atteinte cutanée associée : rash maculopapuleux non spécifique, urticaire neutrophilique, atteinte cutanée granulomateuse, atteinte pustuleuse, dermatose neutrophilique atypique. Les manifestations dermatologiques des fièvres récurrentes héréditaires ayant été traitées précédemment, nous allons décrire les autres MAI avec atteinte cutanée prépondérante.

Dossier : Maladies auto-inflammatoires
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Les maladies auto-inflammatoires monogéniques sont essentiellement caractérisées par des accès récurrents d’inflammation systémique, se traduisant par de la fièvre et des symptômes généraux. Néanmoins, dans toutes ces pathologies, les manifestations cutanées peuvent être dominantes et le dermatologue amené à être confronté à ces pathologies rares, aussi bien dans la phase diagnostique que thérapeutique [1].
Nous détaillerons ici uniquement les principales maladies auto-inflammatoires (MAI) monogéniques d’un point de vue dermatologique. Les autres aspects des MAI seront traités dans les autres chapitres de cette monographie.

Dossier : Maladies auto-inflammatoires
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Les maladies auto-inflammatoires (MAI) sont dues à des mutations de gènes impliqués dans la régulation de l’immunité innée. Les maladies prototypes sont des fièvres récurrentes héréditaires (FRH) dont les manifestations inflammatoires intermittentes, qui se ressemblent entre les différentes maladies, touchent préférentiellement les séreuses, la peau, les yeux, les articulations, les muscles et parfois le système nerveux central.
Leur début souvent précoce dans la vie (voire parfois en période néonatale) justifie qu’elles soient mieux connues des pédiatres. Les éruptions cutanées sont parfois très caractéristiques, constituant une véritable aide au diagnostic. Au cours des crises des FRH, les tissus touchés sont infiltrés de polynucléaires neutrophiles, et l’inflammation est détectable dans le sang par l’élévation de la protéine C-réactive (CRP).
La dérégulation de la sécrétion d’interleukine 1 (IL1) est un trait commun aux FRH, qui explique en grande partie leur contrôle par des biothérapies ciblant l’IL1. L’amylose secondaire est une complication évolutive grave des FRH dont la prévention est conditionnée par l’utilisation précoce de traitements de fond efficaces.

Dossier : Mélanome : actualités
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La survenue de métastases cérébrales dans le mélanome altère de façon majeure le pronostic. Une prise en charge précoce et adaptée est essentielle et devra faire l’objet d’une discussion collégiale en réunion de concertation pluridisciplinaire.
Chez les patients paucimétastatiques, un traitement focal par chirurgie ou radiothérapie stéréotaxique sera envisagé en priorité, plus ou moins associé à un traitement général en fonction du contexte clinique.
À l’inverse, chez les patients multimétastatiques, devra se discuter en première intention un traitement systémique, idéalement dans le cadre d’un essai thérapeutique. Le recours aux soins de support, dispensés en parallèle de ces prises en charges oncologiques spécifiques, est indispensable.

Dossier : Mélanome : actualités
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Les thérapies ciblées dirigées contre la voie MAP kinase constituent une avancée thérapeutique dans le mélanome. Toutefois, des résistances parfois de novo ou très souvent acquises, après plusieurs mois de traitement, sont observées.
Les mécanismes de résistance entraînent dans 80 % des cas à une réactivation de la voie MAP kinase, soit par un rétrocontrôle négatif de régulateurs de cette voie, soit par la survenue d’altérations génétiques les plus fréquentes étant les mutations de NRAS et la production de variants d’épissage de BRAFV600E. La voie PI3K/AKT peut également être activée, en particulier en cas de mélanome BRAFV600E, ce qui suggère l’intérêt de la coadministration d’inhibiteurs de BRAF et de la voie PI3K/AKT.
Ainsi, une meilleure compréhension des mécanismes impliqués devrait permettre d’améliorer la prise en charge thérapeutique des patients.

Dossier : Mélanome : actualités
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Les progrès thérapeutiques récents, basés sur l’analyse des freins immunitaires et sur la présence de mutations activatrices particulières pouvant faire l’objet de traitements inhibiteurs spécifiques (traitements “ciblés”), ont révolutionné le paysage thérapeutique du mélanome avancé en permettant des réponses – inconnues jusqu’alors – en termes de taux et de durée de réponse.
Les traitements ciblés ont toutefois leurs limites avec une reprise évolutive quasi constante au bout de quelques mois, et leurs effets adverses en particulier cutanés sont souvent importants. Le développement de combinaisons thérapeutiques, utilisant notamment des agents inhibant la voie des MAP kinases à deux étages successifs (BRAF et MEK), permet d’améliorer encore les scores d’efficacité et, assez paradoxalement, de réduire l’incidence de certains effets indésirables, cutanés en particulier.
Ces associations vont très probablement devenir, à brève échéance, le traitement de référence des mélanomes avancés porteurs des mutations cibles de BRAF en attendant la définition d’autres associations qui permettront peut-être l’obtention de résultats encore plus spectaculaires.

Dossier : Mélanome : actualités
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L’arsenal thérapeutique pour la prise en charge du mélanome métastatique s’est récemment enrichi de nouvelles molécules, notamment du domaine de l’immunothérapie.
L’ipilimumab, anticorps anti-CTLA-4, est la première molécule d’immunothérapie à avoir démontré son impact sur la survie globale des patients. Beaucoup d’espoirs se portent actuellement sur les anticorps anti-PD1, exerçant leur levée d’inhibition sur le lymphocyte T plus en périphérie que l’ipilimumab au niveau tumoral directement.
Les résultats des essais de phase I avec les anti-PD1, seuls ou en association avec l’ipilimumab, sont très encourageants avec des réponses tumorales parfois majeures et jusque-là jamais objectivées avec cette classe thérapeutique ; ces résultats doivent être confirmés dans des essais de plus grande envergure.

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