Les anticorps monoclonaux dans le mélanome : anti-PD1 seul ou en association avec l’ipilimumab

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La prise en charge du mélanome avancé a récemment connu de grands bouleversements avec le développement de nouvelles molécules d’immunothérapie, modifiant de façon franche le pronostic jusque-là sombre de ces patients. La première d’entre elles, l’ipilimumab est un anticorps monoclonal IgG1 anti-CTLA-4. CTLA-4, exprimé à la surface des lymphocytes T activés, interagit avec B7 à la surface des cellules dendritiques pour transduire un signal de rétro-contrôle négatif aux lymphocytes T ; ainsi, l’ipilimumab agit en inhibant ce rétro-contrôle -physio-logique.

Après des années de résultats décevants dans le domaine de l’immunothérapie pour le mélanome, l’ipilimumab a montré pour la première fois un impact sur la survie globale des patients en comparaison à la vaccination par GP100 et en comparaison à la dacarbazine seule au travers de deux essais de phase III publiés en 2010 et 2011 [1, 2]. L’ipilimumab a ainsi obtenu l’AMM en France en 2011 sous le nom de Yervoy, en -deuxième puis en première ligne de traitement des patients atteints de mélanome métasta-tique avec, comme schéma retenu d’admi-nistration : 4 -perfusions à 3 semaines d’intervalle à la posologie de 3 mg/kg.

Ces résultats encourageants ont ouvert la voie au développement d’autres molécules d’immunothérapie, en particulier les anticorps anti-PD1 (programmed death-1). La molécule PD1 est aussi une molécule du rétrocontrôle négatif du lymphocyte T mais exprimée par les lymphocytes T en état d’activation chronique.

PD1 intervient principalement dans les tissus périphériques où les cellules T peuvent interagir avec les ligands PD-L1 et PD-L2 qui sont exprimés par les cellules tumorales et/ou les -cellules stromales. L’interaction entre PD1 et PD-L1 aboutit à une inhibition du lymphocyte T ; en bloquant cette interaction, les anticorps anti-PD1 lèvent ainsi ce frein induisant une activité antitumorale comme démontré récemment dans l’essai de phase I/‌II, publié en 2012, auquel participaient 296 patients atteints de cancer dont 107 patients atteints de mélanome [3].

>>> L’anticorps anti-PD1 utilisé dans cet essai était le nivolumab, anticorps -monoclonal de type IgG4, ciblant le PD1. Parmi ces 107 patients souffrant de mélanome avancé qui recevaient du nivolumab à 5 posologies (de 0,1 à 10 mg/kg) toutes les 2 semaines pendant 96 semaines, une réponse objective a été observée chez 31 % d’entre eux toutes doses confondues, et 7 % d’entre eux avaient une maladie stable pendant au moins 6 mois [4]. Le taux de réponse objective était de 41 % à la dose de 3 mg/kg, dose retenue pour les essais de phase III. Le délai de réponse était plus court qu’avec les autres formes d’immunothérapie : 45 % des répondeurs l’étaient dès la 8e semaine ; la durée médiane[...]

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À propos des auteurs

Centre d’Onco-dermatologie, Hôpital Saint-Louis, Paris.

Service de Dermatologie, Hôpital Saint-Louis, PARIS

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