Manifestations dermatologiques des fièvres récurrentes auto-inflammatoires monogéniques
Les maladies auto-inflammatoires monogéniques sont essentiellement caractérisées par des accès récurrents d’inflammation systémique, se traduisant par de la fièvre et des symptômes généraux. Néanmoins, dans toutes ces pathologies, les manifestations cutanées peuvent être dominantes et le dermatologue amené à être confronté à ces pathologies rares, aussi bien dans la phase diagnostique que thérapeutique [1].
Nous détaillerons ici uniquement les principales maladies auto-inflammatoires (MAI) monogéniques d’un point de vue dermatologique. Les autres aspects des MAI seront traités dans les autres chapitres de cette monographie.
Qu’est-ce qu’une maladie auto-inflammatoire ? Quand y penser ?
Les maladies auto-inflammatoires (MAI) sont dues à des mutations de gènes impliqués dans la régulation de l’immunité innée. Les maladies prototypes sont des fièvres récurrentes héréditaires (FRH) dont les manifestations inflammatoires intermittentes, qui se ressemblent entre les différentes maladies, touchent préférentiellement les séreuses, la peau, les yeux, les articulations, les muscles et parfois le système nerveux central.
Leur début souvent précoce dans la vie (voire parfois en période néonatale) justifie qu’elles soient mieux connues des pédiatres. Les éruptions cutanées sont parfois très caractéristiques, constituant une véritable aide au diagnostic. Au cours des crises des FRH, les tissus touchés sont infiltrés de polynucléaires neutrophiles, et l’inflammation est détectable dans le sang par l’élévation de la protéine C-réactive (CRP).
La dérégulation de la sécrétion d’interleukine 1 (IL1) est un trait commun aux FRH, qui explique en grande partie leur contrôle par des biothérapies ciblant l’IL1. L’amylose secondaire est une complication évolutive grave des FRH dont la prévention est conditionnée par l’utilisation précoce de traitements de fond efficaces.
Éditorial
Les maladies auto-inflammatoires (MAI) révolutionnent aujourd’hui la compréhension d’un grand…
Aux confins de la dermatologie
Le risque de complications thromboemboliques (CTE) est plus de trois fois…
Laser et délivrance de médicaments
L’application de topiques sur la peau constitue un des principes…
Quelles techniques de réparation proposer dans la chirurgie cutanée de la face ?
Les règles de la chirurgie dermatologique de la face reposent sur la connaissance et le respect des lignes de moindre tension cutanée, de ses unités et sous-unités esthétiques.
La fermeture d’une perte de substance après exérèse carcinologique cutanée est réalisée au mieux avec la peau de la même unité esthétique, ou sinon avec la peau de voisinage grâce aux mouvements tissulaires, principalement d’avancement ou de rotation, représentés par les principaux lambeaux utilisés en chirurgie dermatologique faciale.
Urticaire chronique : actualités physiopathologiques et retentissement sur la prise en charge
L’urticaire chronique résulte d’une réponse excessive des mastocytes cutanés à des stimuli usuels (physiques, psychologiques, médicamenteux, infectieux, etc.). Les causes de la diminution du seuil de dégranulation restent hypothétiques.
En cas d’atopie ou d’auto-immunité (anticorps antirécepteurs aux IgE notamment), une préactivation du mastocyte est évoquée. Dans les formes sévères, un défaut de régulation met au premier plan la phase tardive de la dégranulation mastocytaire avec infiltration dermique polymorphe, production de cytokines pro-inflammatoires, plus rarement de bradykinine et parfois activation de la coagulation.
L’efficacité des anti-H1 à dose AMM est relativisée par des études récentes. Après avoir corrigé les causes classiques d’échec (défaut d’observance, prise de corticoïdes, etc.), le clinicien peut s’appuyer sur les recommandations européennes, mais aussi les données biologiques et éventuellement histologiques, pour choisir une alternative thérapeutique.
La compréhension du mécanisme d’action de l’omalizumab, traitement de recours efficace mais coûteux, donnera probablement un éclairage nouveau à la physiopathologie de l’urticaire chronique.
Traitement des métastases cérébrales
La survenue de métastases cérébrales dans le mélanome altère de façon majeure le pronostic. Une prise en charge précoce et adaptée est essentielle et devra faire l’objet d’une discussion collégiale en réunion de concertation pluridisciplinaire.
Chez les patients paucimétastatiques, un traitement focal par chirurgie ou radiothérapie stéréotaxique sera envisagé en priorité, plus ou moins associé à un traitement général en fonction du contexte clinique.
À l’inverse, chez les patients multimétastatiques, devra se discuter en première intention un traitement systémique, idéalement dans le cadre d’un essai thérapeutique. Le recours aux soins de support, dispensés en parallèle de ces prises en charges oncologiques spécifiques, est indispensable.
Les mécanismes d’échappement aux thérapies ciblées : le point aujourd’hui
Les thérapies ciblées dirigées contre la voie MAP kinase constituent une avancée thérapeutique dans le mélanome. Toutefois, des résistances parfois de novo ou très souvent acquises, après plusieurs mois de traitement, sont observées.
Les mécanismes de résistance entraînent dans 80 % des cas à une réactivation de la voie MAP kinase, soit par un rétrocontrôle négatif de régulateurs de cette voie, soit par la survenue d’altérations génétiques les plus fréquentes étant les mutations de NRAS et la production de variants d’épissage de BRAFV600E. La voie PI3K/AKT peut également être activée, en particulier en cas de mélanome BRAFV600E, ce qui suggère l’intérêt de la coadministration d’inhibiteurs de BRAF et de la voie PI3K/AKT.
Ainsi, une meilleure compréhension des mécanismes impliqués devrait permettre d’améliorer la prise en charge thérapeutique des patients.
Traitements combinés par thérapie ciblée anti-BRAF et anti-MEK dans le mélanome avancé
Les progrès thérapeutiques récents, basés sur l’analyse des freins immunitaires et sur la présence de mutations activatrices particulières pouvant faire l’objet de traitements inhibiteurs spécifiques (traitements “ciblés”), ont révolutionné le paysage thérapeutique du mélanome avancé en permettant des réponses – inconnues jusqu’alors – en termes de taux et de durée de réponse.
Les traitements ciblés ont toutefois leurs limites avec une reprise évolutive quasi constante au bout de quelques mois, et leurs effets adverses en particulier cutanés sont souvent importants. Le développement de combinaisons thérapeutiques, utilisant notamment des agents inhibant la voie des MAP kinases à deux étages successifs (BRAF et MEK), permet d’améliorer encore les scores d’efficacité et, assez paradoxalement, de réduire l’incidence de certains effets indésirables, cutanés en particulier.
Ces associations vont très probablement devenir, à brève échéance, le traitement de référence des mélanomes avancés porteurs des mutations cibles de BRAF en attendant la définition d’autres associations qui permettront peut-être l’obtention de résultats encore plus spectaculaires.