Les kinases JAK et leurs inhibiteurs en dermatologie : mécanismes d’action et panorama

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Les kinases de type JAK [1, 2]

La plupart des mécanismes d’activation des voies de signalétique intracellulaire fonctionnent par des mécanismes de phosphorylation des résidus –OH des acides aminés des protéines impliquées dans ces voies et qui agissent souvent en cascade, phosphorylation assurée par des enzymes spécifiques appelées kinases et qui jouent donc un rôle absolument crucial. Ces mécanismes dits de transduction de signal débutent le plus souvent par la phosphorylation des régions intracellulaires des récepteurs membranaires situés au tout début de ces voies signalétiques, en particulier sur les résidus tyrosine de la chaîne protéique et/ou d’un tout premier “connecteur” situé immédiatement en aval du récepteur lui-même. Ces récepteurs fonctionnent par liaison de leur région extracellulaire à un ou plusieurs ligands (= signal initial), qui sont notamment des cytokines pro- ou anti-inflammatoires, des facteurs de différenciation ou encore des facteurs de croissance. Cette liaison ligand-récepteur déclenche une première phosphorylation qui donne le coup d’envoi de la cascade qui suit et qui se termine généralement par une modulation de la transcription de divers gènes cibles et finalement par une réponse cellulaire globale (croissance, différenciation, sécrétion de diverses molécules, etc.). Toutefois, les récepteurs eux-mêmes sont souvent dépourvus d’activité de phosphorylation et doivent être associés à des kinases “effectrices” particulières pour assurer cette première étape, cruciale et limitante, de phosphorylation.

Les kinases de type JAK font partie de ces kinases effectrices et constituent une famille de tyrosine kinases intracellulaires ubiquitaires et tout particulièrement importantes en physiologie cellulaire. Non directement réceptrices, elles transmettent un certain nombre de signaux moléculaires médiés par des cytokines ou des facteurs de différenciation ou de croissance via la voie dite JAK-STAT (pour Signal Transducer and Activator of Transcription ou Signal Transduction And Transcription). Les membres de cette famille (nombreuse), initialement dénommés JAK pour “Just Another Kinase” 1 et 2 (car ils n’étaient que deux représentants similaires[...]

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À propos de l’auteur

Service de Dermatologie et Inserm U1058, Université de MONTPELLIER.