Les mécanismes d’échappement aux thérapies ciblées : le point aujourd’hui
Les thérapies ciblées dirigées contre la voie MAP kinase constituent une avancée thérapeutique dans le mélanome. Toutefois, des résistances parfois de novo ou très souvent acquises, après plusieurs mois de traitement, sont observées.
Les mécanismes de résistance entraînent dans 80 % des cas à une réactivation de la voie MAP kinase, soit par un rétrocontrôle négatif de régulateurs de cette voie, soit par la survenue d’altérations génétiques les plus fréquentes étant les mutations de NRAS et la production de variants d’épissage de BRAFV600E. La voie PI3K/AKT peut également être activée, en particulier en cas de mélanome BRAFV600E, ce qui suggère l’intérêt de la coadministration d’inhibiteurs de BRAF et de la voie PI3K/AKT.
Ainsi, une meilleure compréhension des mécanismes impliqués devrait permettre d’améliorer la prise en charge thérapeutique des patients.
Traitements combinés par thérapie ciblée anti-BRAF et anti-MEK dans le mélanome avancé
Les progrès thérapeutiques récents, basés sur l’analyse des freins immunitaires et sur la présence de mutations activatrices particulières pouvant faire l’objet de traitements inhibiteurs spécifiques (traitements “ciblés”), ont révolutionné le paysage thérapeutique du mélanome avancé en permettant des réponses – inconnues jusqu’alors – en termes de taux et de durée de réponse.
Les traitements ciblés ont toutefois leurs limites avec une reprise évolutive quasi constante au bout de quelques mois, et leurs effets adverses en particulier cutanés sont souvent importants. Le développement de combinaisons thérapeutiques, utilisant notamment des agents inhibant la voie des MAP kinases à deux étages successifs (BRAF et MEK), permet d’améliorer encore les scores d’efficacité et, assez paradoxalement, de réduire l’incidence de certains effets indésirables, cutanés en particulier.
Ces associations vont très probablement devenir, à brève échéance, le traitement de référence des mélanomes avancés porteurs des mutations cibles de BRAF en attendant la définition d’autres associations qui permettront peut-être l’obtention de résultats encore plus spectaculaires.
Les anticorps monoclonaux dans le mélanome : anti-PD1 seul ou en association avec l’ipilimumab
L’arsenal thérapeutique pour la prise en charge du mélanome métastatique s’est récemment enrichi de nouvelles molécules, notamment du domaine de l’immunothérapie.
L’ipilimumab, anticorps anti-CTLA-4, est la première molécule d’immunothérapie à avoir démontré son impact sur la survie globale des patients. Beaucoup d’espoirs se portent actuellement sur les anticorps anti-PD1, exerçant leur levée d’inhibition sur le lymphocyte T plus en périphérie que l’ipilimumab au niveau tumoral directement.
Les résultats des essais de phase I avec les anti-PD1, seuls ou en association avec l’ipilimumab, sont très encourageants avec des réponses tumorales parfois majeures et jusque-là jamais objectivées avec cette classe thérapeutique ; ces résultats doivent être confirmés dans des essais de plus grande envergure.
Editorial : Un véritable coup de tonnerre dans le traitement du mélanome !
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Dermatoses bénignes transitoires du nouveau-né
De nombreuses dermatoses néonatales de physiopathologie mal comprise guérissent spontanément…
Radiofréquence fractionnée intradermique
La radiofréquence fractionnée intradermique (RFI ou microneedle radiofrequency) est un nouveau mode de traitement utilisant des microaiguilles permettant de répartir l’énergie de manière plus homogène au sein du derme. Les principaux paramètres à gérer sont la profondeur de pénétration et la durée d’impulsion qui lui est proportionnelle.
La RFI partage de nombreuses indications avec les lasers fractionnés : remodelage dermique pour le traitement des rides, cicatrices et vergetures, mais a l’avantage d’être mieux tolérée, de permettre de traiter tous les phototypes et d’engendrer des suites moins lourdes. Elle a aussi l’avantage d’être plus polyvalente car agissant davantage en profondeur ; elle permet de traiter certaines pathologies annexielles : acné, hyperhidrose ou folliculites.
Dans certaines conditions, elle s’est révélée plus efficace que les lasers fractionnés ablatifs ; mais elle peut aussi agir de manière synergique avec eux, permettant une meilleure efficacité et des suites moins lourdes.
Comment différencier les urticaires communes des éruptions pseudo-urticariennes ?
L’urticaire est une pathologie fréquente tant dans sa forme aiguë que sa forme chronique. Il existe néanmoins des diagnostics différentiels beaucoup plus rares qu’il ne faut pas méconnaître.
En général, un bon interrogatoire associé à un examen clinique puis des examens biologiques orientés devrait permettre d’identifier ces urticaires qui n’en sont pas.
Œil et médecine interne
Un panorama des principales affections systémiques touchant l’œil et la peau est dressé. Elles sont abordées soit sur le versant ophtalmologique de façon syndromique (uvéite, xérophtalmie…), soit par description de ces maladies de système (sarcoïdose, dermatomyosite, polychondrite chronique atrophiante, Behçet, amylose…).
Thérapeutique en pathologie oculo-cutanée
Les manifestations ophtalmologiques des pathologies cutanées concernent surtout le segment antérieur de l’œil. La paupière a un revêtement cutané d’où le risque d’eczéma allergique, de dermatite atopique, de psoriasis…
Les conséquences sur la fonction visuelle de certaines pathologies dermatologiques courantes peuvent être majeures. La dermatite atopique, la rosacée ont des complications oculaires.
L’examen clinique spécialisé par l’ophtalmologiste devra donc être répété si nécessaire, pour guider la prise en charge thérapeutique.
Eczémas palpébraux
De par leur anatomie, les paupières sont fréquemment le siège d’eczémas liés à des allergènes de contact ou à des facteurs irritants. Les mains et l’air ambiant peuvent jouer un rôle prépondérant quant à la transmission de ces dermatites. Cependant, d’autres causes – statut atopique et fragilité congénitale de la barrière cutanée ou contact à des protéines animales – peuvent engendrer une dermatite des paupières.
Le diagnostic se basera sur un examen clinique minutieux, une anamnèse fouillée ainsi que sur la réalisation de tests épicutanés et de ROAT tests. Le traitement requiert l’application de dermocorticoïdes, voire d’immunomodulateurs topiques.