- Rétrocontrôle négatif des régulateurs de la voie MAP kinase induit par les inhibiteurs de BRAF
- Activation de la voie PI3K/AKT
- Altérations génétiques qui réactivent la voie MAP kinase
- 1. Mutations de NRAS
- 2. Variant d’épissage de BRAFV600E
- 3. Activation de récepteurs tyrosine kinase
- 4. Augmentation de l’expression de COT
- 5. Augmentation du nombre de copies de l’allèle BRAFV600E
- 6. Inactivation de NF1
- 7. Inactivation de CDKN2A
- 8. Mutations de MEK
- 9. Mutation de RAC1 P29S
- Régulation du métabolisme oxydatif
- Conclusion
Des mutations de BRAF sont identifiées dans environ 45 % des cas de mélanome. La plupart de ces mutations sont localisées au niveau du codon 600, et elles confèrent une sensibilité accrue aux inhibiteurs de BRAF et de MEK. BRAF est une protéine kinase sérine/thréonine appartenant à la famille RAF qui inclut ARAF, BRAF et CRAF. Les RAF kinases sont situées en aval des GTPases RAS et en amont de MEK et ERK. Habituellement, les GTPases RAS activent les protéines RAF qui transmettent leur signaux grâce à la formation d’homodimères RAF comme BRAF/BRAF et d’hétérodimères comme BRAF/ARAF. Dans les cellules tumorales, la kinase BRAFV600E active de façon constitutive la voie MAP kinase, ce qui aboutit à la prolifération et à la survie cellulaire.
L’administration d’inhibiteurs de BRAF (vemurafenib, dabrafenib,…) conduit à une réponse rapide dans environ 50 % des cas et à un effondrement de l’activation de ERK. Les inhibiteurs de MEK ont également une activité antitumorale bien que les taux de réponse soient moindres. Des progressions d’emblée (sans réponse initiale) correspondant à des résistances intrinsèques sont observées. De plus, bien que l’administration des thérapies ciblant BRAF améliore la survie, la sélection de cellules non sensibles[...]
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